Odrastao je u Napulju u obitelji niže srednje klase, gdje je i proveo djetinjstvo. Školovao se za knjigovođu, a već prije punoljetnosti pomagao je obitelj radeći kao činovnik. Dvadesetih godina Vittorio De Sica pridružuje se putujućoj kazališnoj skupini Almirante Manzini, poznate dive talijanskog nijemog filma. Veće kazališne uspjehe postiže nakon 1923. godine kada je postao članom kazališta Tatjane Pavlove. Potkraj dvadesetih popularnost mu raste, a 1933. godine osniva i vlastitu kazališnu skupinu u kojoj je glavna zvijezda. Okušava se i kao filmski glumac, prvu ulogu ostvario je kada mu je bilo 16 godina, te od 1931. godine kontinuirano nastupa na filmu.

Filmskoj režiji De Sica se okreće tijekom Drugog svjetskog rata. Već u prvoj fazi jasne su njegove tematske okupacije: simpatija za tzv. malog čovjeka, ljubav prema djeci, balansiranje između tragičnog i humornog te smisao za sitne životne detalje. Osim toga, u radu poseže za neprofesionalnim glumcima i snimanju u prirodnom ambijentu, na stvarnim lokacijama. Sve to savršeno se uklapa u neorealističke tendencije koje nakon Drugog svjetskog rata počinju dominirati talijanskim filmom.

De Sica s četiri remek djela – Čistači cipela (Sciuscia, 1946), Kradljivci bicikla (Ladri di Biciclette, 1948), Čudo u Milanu (Miracolo a Milano, 1951), Umberto D (1952) – postaje najreprezentativniji predstavnik neorealizma. U redateljskoj karijeri De Sica je dobio četiri Oscara.