Iako je karijeru započeo u kazalištu, a onu filmsku s ozbiljnim dramskim ulogama, mnogi ga u prvom redu pamte po nizu nezaboravnih komedija Mela Brooksa kao što su “Producenti” (za koji je nominiran za Oscara), “Divlja sedla” i “Mladi Frankenstein”, te one u kojima se pojavljivao uz nezaboravnog Richarda Pryora.

Glumom se počeo baviti 1961., a prve uloge bile su one u kazališnim predstavama izvan Broadwaya (kasnije je dogurao i do Broadwaya). Velika mu se prilika ukazala nakon predstave “Majka Courage i njena djeca” u kojoj je glumio nasuprot Anne Bancroft. Anne je bila u vezi s redateljem Melom Brooksom, kojemu se Gene svidio te mu je dao ulogu u nekoliko filmova koji su ga i proslavili. Tijekom sedamdesetih i osamdesetih glumio je u nekoliko uspješnih filmova gdje mu je partner bio legendarni komičar Richard Pryor. Njih dvojica postali su najuspješniji međurasni komičarski par.

Ipak, Gene je u svojoj autobiografiji, knjizi pod naslovom “Poljubi me kao stranac” rekao da je s Pryorom bilo teško raditi jer je bio ovisan o heroinu. Unatoč svemu, radilo se o obostranom poštovanju, a i sam Gene je priznao da je između njega i Richarda postojala nevjerojatna kemija koju nije ostvario niti s jednim drugim glumcem.

Preminuo je na današnji dan, u 84. godini.