Prije nekih pet godina Francusku je tresao skandal s lijekom Mediator koji je imao toliko opasne nuspojave da je uzrokovao smrt stotina ljudi, a povučen je s tržišta zahvaljujući liječnici-zviždačici Irène Frachon koja je svojim djelovanjem dobrano prodrmala francuski zdravstveni sustav i farmaceutsku industriju, a o toj je hvalevrijednoj borbi pojedinca, na temelju njezine knjige, snimljen film “150 miligrama” koji je bio i u hrvatskim kinima. Zbog toga ne čudi da je svako novo saznanje, ili potvrda starih sumnji, o nuspojavi nekog lijeka u toj zemlji tema od velikog javnog interesa. Od 2009. pod pojačanim je nadzorom lijek Androcur koji je dostupan i na hrvatskom tržištu te se nalazi na osnovnoj listi lijekova HZZO-a, i to nakon što je Francuska signalizirala Europskoj uniji da u slučaju tog lijeka postoji pojačani rizik od meningeoma, dobroćudnog tumora mozga. Nedavno je u francuskoj javnosti veliku pozornost izazvalo objavljivanje epiloga te priče. U tjedniku L’Express objavljeni su rezultati istraživanja koje je na uzorku od 250.000 žena provela Nacionalna agencija za sigurnost lijekova. Rezultati istraživanja pokazali su da je rizik za pojavu meningeoma povećan sedam puta kod žena koje uzimaju visoku dozu Androcura u periodu dužem od šest mjeseci i za 20 puta nakon 5 godina uzimanja tog proizvoda. Nacionalna agencija za sigurnost lijekova odlučila je formirati privremeno stručno povjerenstvo čiji je cilj revizija u pogledu indikacija korištenja i pripisane doze lijeka čiji je proizvođač Bayer. Nacional je zbog svega toga istražio kakva je situacija s korištenjem lijeka Androcur u Hrvatskoj i tako otvorio šira pitanja o funkcioniranju sustava praćenja nuspojava na razini Europske unije.

Iz Bayera Hrvatska istaknuli su da ozbiljno brinu o sigurnosti njihovih proizvoda te kontinuirano ocjenjuju njihov sigurnosni profil:

“Ovo uključuje i kontinuiranu, temeljitu analizu i ocjenu znanstvenih publikacija koje se odnose na naše lijekove. Upoznati smo s informacijom koju je objavila nadležna francuska agencija o riziku od meningeoma za vrijeme produljene primjene ciproteronacetata. To je poznati rizik lijeka Androcur kod žena i muškaraca, jasno naveden u sažetku opisa svojstava lijeka i u uputi o lijeku. Taj i druge rizike, za ovaj ali i sve druge naše lijekove, Bayer neprekidno nadgleda, procjenjuje i komunicira prema nadležnim regulatornim tijelima te promptno ažurira svu zakonom propisanu dokumentaciju, upute o lijeku i sažetke opisa svojstava lijeka sukladno najnovijim znanstvenim saznanjima”.

Urolog Dalibor Čičin-Šain iz poliklinike Urocentar objasnio je da je Androcur, odnosno generički ciproteron acetat, lijek koji se sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima koristi u liječenju uznapredovalog karcinoma prostate. Kako kaže, spada u grupu steroidnih antiandrogena, što znači da otežava upotrebu muškog spolnog hormona, testosterona, koji je potreban za njihov rast:

“Djelovanje nažalost nije ograničeno samo na stanice karcinoma, nego i na druga tkiva koja koriste testosteron. Kod muškaraca on inducira ‘mušku menopauzu’ koju karakterizira gubitak libida, potencije, smanjenje mišićne mase, slabija koncentracija i povećanje dojki. Može uzrokovati i ozbiljnije nuspojave, npr. dijabetes ili sklonost krvarenju. Danas se u urologiji rjeđe upotrebljava jer su ga zamijenili drugi, učinkovitiji lijekovi. U dermatologiji se upotrebljava u liječenju dlakavosti kod žena ili u slučaju izraženih akni. Češće se koristi u terapiji transseksualnih žena kako bi se smanjio utjecaj testosterona i potisnule muške spolne karakteristike. Kod njih je uočena korelacija između prolongiranog davanja ciproterona i učestale pojave meningeoma. Prestankom uzimanja ciproterona tumori se smanjuju. Premda se radi o dobroćudnim tumorima, njihov rast može ozlijediti važne centre u kori mozga te ovisno o lokaciji dovesti i do gubitka vida. Iako je broj takvih bolesnika malen, potreban je oprez u njegovoj primjeni”.

Meningeomi spadaju u skupinu dobroćudnih tumora mozga, a nastaju iz stanica moždanih ovojnica. Pojavljuju se u oko 8 slučajeva na 100.000 stanovnika. Time čine 15-20% svih primarnih intrakranijskih tumora, a istodobno su i najčešći benigni tumori mozga. Nastaju između 40. i 70. godine života, s najvećom incidencijom u 70-im godinama života. Kod žena se javljaju dva puta češće nego kod muškaraca. Kako je objasnila neurologinja Sandra Morović iz poliklinike Aviva, smatra se da nastaju kombinacijom utjecaja unutarnjih i vanjskih čimbenika:

“Vanjski čimbenici su, primjerice, prethodno zračenje skalpa ili mozga, trauma i virusna infekcija. Unutarnji čimbenici su hormoni i to progestini, androgeni i glukokortikoidi. Učestalost meningeoma je veća kod žena koje boluju od karcinoma dojke te se mogu povećati tijekom trudnoće. Posjeduju estrogenske i progesteronske receptore, a neki od tumora i D1 dopaminske receptore. Smatra se da androgeni imaju sposobnost regulacije progesteronskih receptora u stanicama meningeoma te mogu inducirati sintezu receptora epidermalnog faktora rasta. Drugi unutarnji čimbenici su upravo epidermalni faktor rasta, odnosno faktor rasta porijeklom iz trombocita i jedan genetski čimbenik. Ovi tumori su u pravilu spororastući, ali nisu uvijek izlječivi. Stopa ponovnog pojavljivanja meningeoma ovisi o mjestu koje zahvaća, biološkoj agresivnosti i količini odstranjenog tumorskog tkiva. Baš zbog njihova svojstva da imaju hormonske receptore, određeni lijekovi i supstance mogu imati utjecaj na njihov razvoj”.

To što je tumor dobroćudan i to što struka kaže da se isključenjem ciproteronacetata iz terapije meningeom povlači ništa ne znači Emmanuelle Mignaton, pedesetčetverogodišnjoj Francuskinji i bivšoj financijskoj analitičarki u jednoj francuskoj banci koju su, zbog zdravstvenih problema, odnosno višestrukih meningeoma, stavili u invalidsku mirovinu prije godinu dana, nakon što je iscrpila mogućnosti uzimanja bolovanja. Uzimala je taj lijek 15 godina, i to kao terapiju za endometriozu, bolest koja nastaje kada se dijelovi endometrija, točnije sluznice maternice, nalaze na nekom drugom mjestu, izvan šupljine maternice. Kako kaže, pokušala je alarmirati organizacije koje su nadležne za tu ginekološku dijagnozu i sve do jedne, uključujući najstariju Endofrance, čija je članica od 2003. i koja ima Odjel za znanost, ne žele čuti da se o tome govori:

“Kažu da ne žele plašiti žene. Je li od ‘plašenja’ bolje staviti naše zdravlje na kocku? Nitko mi nikada nije govorio o nuspojavama, niti jedan ginekolog ili neki drugi liječnik. Ginekolozi se ponašaju prema pacijenticama kao prema djeci: ne žele nikada govoriti o nuspojavama. Naravno da nemaju svi ljudi nuspojave, ali u medicini je potrebno uvijek procijeniti jesu li rizici veći od koristi. Da mi je netko to barem spomenuo, mogli smo diskutirati o tome i vidjeti što bi bilo bolje, nastaviti liječenje uz svijest o rizicima ili prestati uzimati Androcur. Neurokirurg mi je odmah rekao da su meningeomi rezultat terapije koju sam primala za endometriozu, odnosno lijeka Androcur”.

Znakovi koji su ju uznemirili prije nego što je dobila dijagnozu atipičnog meningeoma drugog stupnja bili su gubitak snage u desnoj nozi, jaka glavobolja, zaboravljanje riječi, gubitak osjeta oko ustiju te na kraju potpuni gubitak snage u desnoj ruci:

“Ta potpuna inercija ruke nagnala je liječnika da me pošalje na magnetsku rezonancu zato što je prije sve pripisivao mojoj težini i depresiji. Kasnije je ustanovljeno da je moja težina bila takva zbog tumora na hipofizi koji je otkriven s meningeomima, a moja tobožnja depresija isto je bila posljedica tumora. Zakasnila sam dvije godine s dijagnozom i to nikad neću oprostiti liječniku koji nije dao sve od sebe da detektira bolest dok još nije bila toliko invazivna. Imam pet meningeoma od kojih je do danas samo jedan mogao biti operiran: bio je velik kao naranča i opasno je pritiskao mozak. Moram se oporaviti prije nego što operiraju druge”.

Odgovorila je na pitanje kakvo je njezino zdravstveno stanje nakon što je prvi put operirana u listopadu 2017.:

“Posljedice operacije bile su gubitak govora i paraliza desne strane lica, a nisam smjela voziti ni u kojem slučaju. Sada se oporavljam malo po malo glede govora, ali govor me jako iscrpljuje. Situacija je dobra što se tiče ruku i nogu. Memorija se poboljšava, iako nije kao prije. I dalje imam paralizu lica na desnoj strani, što ne olakšava govor i lako se umaram. Imala sam i epileptičke krize. Često kažem da sada imam ‘on’ i ‘off’ gumb. To znači da kada je moj mozak odjednom na offu obuzme me ekstreman umor i moram u trenutku prestati raditi to što radim, ne mogu govoriti, ni misliti i moram leći. Zato ne mogu raditi više od 2 sata u komadu”.

Darko Krnić, voditelj Odsjeka za farmakovigilanciju i racionalnu farmakoterapiju Agencije za lijekove i medicinske proizvode HALMED, ponovio je da je rizik od pojave meningeoma vezan uz primjenu ovog lijeka poznat ranije te je jasno naveden u dokumentima o lijeku:

“Francusko istraživanje je naknadno ovaj rizik dodatno kvantificiralo, međutim, ono se odnosi na situaciju u Francuskoj te je očito riječ o nacionalnoj specifičnosti. Naime, čak oko 80% slučajeva meningeoma koji su zabilježeni u europskoj bazi podataka su slučajevi zabilježeni u Francuskoj. Kada uspoređujemo potrošnju ciproteronacetata u pet država EU-a s najvećim brojem stanovnika – Francuskoj, Ujedinjenom Kraljevstvu, Italiji, Njemačkoj i Španjolskoj – u 2016. godini čak 60% prodaje ovog lijeka odnosilo se na tržište Francuske. Procjenjuje se da je u Francuskoj ovom lijeku izloženo oko 57.000 žena, a razloge za takvu povećanu potrošnju moguće je potražiti u propisivačkoj praksi u Francuskoj. S druge strane, potrošnja ovog lijeka u Hrvatskoj je izrazito niska, što govori u prilog tome da su liječnici u Hrvatskoj prepoznali ovaj rizik i uzeli ga u obzir prilikom propisivanja. Ovaj slučaj stoga pokazuje koliko je važno imati nacionalne farmakovigilancijske sustave upravo zbog ovakvih specifičnosti u propisivačkoj praksi koja se može značajno razlikovati od zemlje do zemlje”.

Ističe da se nakon stavljanja lijeka na tržište sigurnost njegove primjene nastavlja kontinuirano pratiti putem sustava prijavljivanja nuspojava, postmarketinških kliničkih ispitivanja, pregledom literaturnih podataka, periodičkim izvješćima o sigurnosti te farmakoepidemiološkim metodama:

“Kada HALMED zaprimi sumnju na nuspojavu, najprije se unosi u nacionalnu bazu, a potom se elektronički šalje u VigiBase, svjetsku bazu nuspojava. Od pristupanja EU-u, sumnje na nuspojave prijavljene u Hrvatskoj također se šalju i u EudraVigilance, bazu nuspojava EU-a. Sumnje na nuspojave lijekova obvezni su prijavljivati zdravstveni radnici te proizvođači lijekova, odnosno njihovi predstavnici. Usto, u HALMED-u još od 2009. godine potičemo i same pacijente da se uključe u ovaj proces. U slučaju da sumnjaju da su iskusili nuspojavu na lijek, pacijenti nam mogu svaku sumnju na nuspojavu prijaviti izravno putem aplikacije dostupne na našoj internetskoj stranici, odnosno slanjem obrasca za prijavu nuspojave poštom, telefaksom ili e-poštom. Osim toga, kako bismo postupak prijavljivanja što više približili i olakšali pacijentima i zdravstvenim radnicima, prije dvije godine uveli smo i mogućnost prijavljivanja sumnji na nuspojave lijekova putem aplikacije za mobilne uređaje. To je još jedan od poticaja pacijentima da prepoznaju svoju važnost u sustavu praćenja lijekova – jer zaista svatko od nas može prijavljivanjem nuspojava izravno pridonijeti unaprjeđivanju sigurnosti primjene lijekova”.

Odgovorio je na pitanje je li se i kada dogodilo da je u Hrvatskoj otkriveno nešto vezano uz neku nuspojavu ili u nekoj drugoj zemlji Europske unije pa da je ta informacija utjecala na Hrvatsku:

“Takav primjer je ocjena sigurnosti primjene pojedinih lijekova s djelatnom tvari metilprednizolon koji sadrže laktozu iz kravljeg mlijeka, a primjenjuju se u obliku injekcije za liječenje akutnih alergijskih reakcija. Ovu sigurnosnu ocjenu koja je na razini EU-a započela u studenom 2016., pokrenuo je upravo HALMED. Naime, uočili smo ovaj signal na temelju prijava sumnji na nuspojave lijekova koje su se dogodile u Hrvatskoj te aktivirali to pitanje na razini EU-a, odnosno iskoristili smo mehanizam pokretanja tzv. arbitražnog postupka. Nakon provedene ocjene metilprednizolona u navedenom arbitražnom postupku, znanstveno povjerenstvo Europske agencije za lijekove u čijem radu uz predstavnike agencija drugih država članica aktivno sudjeluju i predstavnici HALMED-a, preporučilo je da se ovi lijekovi više ne smiju primjenjivati u bolesnika alergičnih na kravlje mlijeko ili u kojih se sumnja na tu alergiju. Osim toga, navedeno povjerenstvo je preporučilo da se u bolesnika koji ove lijekove prime u liječenju alergijskih stanja liječenje mora prekinuti ako se nakon njegove primjene simptomi alergije pogoršaju ili ako se pojave novi simptomi. Nadalje, određeno je da se navedeni lijekovi reformuliraju tako da ubuduće ne sadrže laktozu, čime će se ovaj rizik za bolesnike alergične na kravlje mlijeko u potpunosti ukloniti. U skladu s tim, nova pakiranja lijekova koja ne sadrže laktozu, postupno se uvode na tržište. U međuvremenu, u dokumente o lijeku za postojeća pakiranja lijeka s prijašnjom formulacijom uvrštena su nova saznanja vezana uz ovaj rizik te su liječnici izravno informirani o ovom pitanju”.

Objasnio je da u najvećem broju slučajeva jedna prijava nuspojave ne mijenja odnos koristi i rizika za pojedini lijek i ne zahtijeva dodatnu regulatornu akciju, već je obično potrebno više prijava sumnji na nuspojave kako bi nastao sigurnosni signal. Kako kaže, ponekad ni veliki broj nuspojava na svjetskoj razini, ako su one blage ili prihvatljive u odnosu na koristi koje primjena lijeka nosi za pacijenta, ne mora značiti da je sigurnosni profil lijeka narušen i da je potrebno poduzeti regulatorne mjere:

“S druge strane, nekad i samo dvije ili tri prijave, ukupno na svjetskoj razini, mogu dovesti do regulatorne intervencije. Primjerice, nakon samo dvije prijave sumnje da se nakon primjene lijeka za Parkinsonovu bolest u pacijenta razvilo patološko kockanje, regulatori su intervenirali i uvrstili ovu nuspojavu u sve dokumente o lijeku te uveli odgovarajuća upozorenja i mjere opreza kako bi se na vrijeme uočila eventualna pojava ovakve nuspojave kod pacijenata i spriječile eventualne posljedice. Kao primjer povlačenja lijekova možemo spomenuti lijekove s djelatnom tvari roziglitazon, koji su svojedobno bili prisutni na tržištu Europske unije i na hrvatskom tržištu. Roziglitazon je zbog sigurnosnih podataka koji su prepoznati još u fazi kliničkih ispitivanja prije odobravanja lijeka i stavljanja na tržište bio kontraindiciran za bolesnike sa srčanim problemima. Dakle, bolesnici sa srčanim problemima nisu smjeli koristiti roziglitazon jer je kod njih moglo doći do zadržavanja tekućine, povećanog rizika od srčanog zatajenja te ishemijske bolesti srca pa je ta informacija bila navedena u svim dokumentima o lijeku. S obzirom na to da je putem praćenja nuspojava nakon što je lijek došao na tržište postalo jasno da se tijekom primjene ovog lijeka u svakodnevnoj praksi nijednom novom mjerom minimizacije rizika ne može postići željeni učinak potpune sigurne primjene ovog lijeka – tako da pacijenti koji imaju rizične faktore ne uzimaju taj lijek u liječenju dijabetesa, rizik nastavka korištenja roziglitazona prevladao je nad korišću od uzimanja. Na temelju ovih spoznaja 2010. donesena je odluka o povlačenju lijeka s tržišta Europske unije i Hrvatske”.

Je li dugoročno skuplji trošak istraživanja potencijalnih nuspojava ili trošak koji nastaje kada se liječe pacijenti zbog nuspojava prouzrokovanih nekim lijekom?

“Nije jednostavno pronaći ravnotežu između zadovoljavanja medicinskih potreba pacijenata i mogućnosti otklanjanja svih mogućih rizika primjene lijeka prije njegova dolaska na tržište. Razvoj lijeka je proces koji traje desetak godina i za to vrijeme jako dobro upoznamo osobine lijeka koji će biti stavljen na tržište. Najčešće nuspojave su ujedno one koje se mogu i prevenirati, stoga se trošak liječenja nuspojava značajno smanjuje već tijekom kliničkih ispitivanja. Primjerice, ako se uoči da će se pojedina nuspojava javljati kod primjene lijeka u višoj dozi, doziranje se regulira i smanjuje te se već u toj fazi umanjuje budući trošak zdravstva. Informacije koje nam u ovoj fazi nedostaju su one o rijetkim i vrlo rijetkim nuspojavama koje je moguće prepoznati tek kad je lijeku izložen jako veliki broj ljudi. I tu onda veliku ulogu ima postmarketinško praćenje, putem kojeg se može pozitivno utjecati na smanjenje opterećenja zdravstvenog sustava te optimirati uzimanje lijekova.”