Objavljeno u Nacionalu br. 755, 2010-05-04

DR. PAOLO ZAMBONI, vaskularni kirurg koji radi u talijanskom gradu Ferrari, pronašao je revolucionarnu metodu kako da olakša život pacijentima s multiplom sklerozom, a njegova otkrića podijelila su svjetsku medicinsku javnost

Zvuči nevjerojatno da je moguće rješenje za multiplu sklerozu, čiji lijek već više od 50 godina traže najbolji svjetski neurolozi, možda pronašao jedan vaskularni kirurg i da tu bolest središnjeg živčanog sustava možda uzrokuje suženje krvnih žila u vratu. Da je zdravstveno stanje bolesnika oboljelih od multiple skleroze možda povezano sa suženjem extra-kranijalnih vena koje ograničavaju normalan odljev krvi iz mozga te time uzrokuju promjene u protocima krvi unutar mozga što dovodi do ozljeda moždanog tkiva i degeneracije neurona, prvi je predložio talijanski liječnik Paolo Zamboni, ravnatelj Centra za vaskularne bolesti na Sveučilištu u Ferrari koji je dokazao da se zdravstveno stanje dijela pacijenata oboljelih od multiple skleroze naglo poboljšalo jednostavnim propuhivanjem vratnih žila.

Taj poremećaj u protoku krvi iz mozga otkriven je uz pomoć doppler tehnologije i nazvan kronična cerebrospinalna venska insuficijencija ili CCSVI. To možda revolucionarno otkriće izazvalo je pravu senzaciju u medicini, ali je isto tako naišlo i na veliki otpor i sumnje vodećih svjetskih neurologa. Unatoč tome, profesor Paolo Zamboni nastavio je svoja istraživanja, a glavne radove nakon prvobitnog otkrića objavio je u suradnji s profesorom Robertom Živadinovom, hrvatskim neurologom koji je postigao iznimnu karijeru u SAD-u kao ravnatelj Buffalo centra za analizu neurosnimki te istraživač na Jacobs neurološkom institutu na Sveučilištu u Buffalou.

O najnovijim istraživanjima profesor Robert Živadinov govorit će i na predavanju koje će se održati ovog četvrtka u njegovoj rodnoj Rijeci u organizaciji Društva multiple skleroze Primorsko- goranske županije. Upravo su pacijenti oboljeli od multiple skleroze zaslužni što se vijest o tom otkriću poput munje proširila i izvan znanstvenih krugova. „Jedan od razloga je svakako i taj što su ljudi pogođeni multiplom sklerozom uglavnom mladi i njihova sposobnost komunikacije putem interneta je nevjerojatna, a iako sam ja od svojih prvih pacijenata tražio diskreciju do trenutka objavljivanja članka, naravno da su oni na blogovima i na forumima međusobno govorili o tome što se događa, a to je odjeknulo jače od bilo koje publikacije“, objasnio je profesor Paolo Zamboni kojeg smo posjetili na Klinici za kirurgiju Bolnice svete Ane u Ferrari. Na pitanje može li objasniti kakva je točno poboljšanja uočio kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze koji su prošli tretman angioplastike odnosno propuhivanja cerebrospinalnih vena balonom, najprije je upozorio: „Moram vam najprije reći da imam neke pacijente koji nisu reagirali na tretman, ali ja nikad pacijentima ne govorim da će im sigurno biti bolje ili da prestanu s uobičajenom terapijom. Kažem im da smo otkrili nepoznati element, da imamo mogućnost tretirati ga kako bismo otkrili može li to biti korisno. U najtežim slučajevima, bilo ih je nekoliko, posebno s vrlo progresivnim oblikom MS-a, nisam mogao postići bilo kakve promjene. Bez obzira što sam bio vrlo jasan s pacijentima, bilo mi je jako teško i žao zbog toga. Međutim, to je bio slučaj samo s nekoliko pacijenata. Svjestan sam da možemo imati i postupke bez reakcija, to je naprosto praktična medicina, jer nema slučajeva u kojima postupak može biti apsolutno dobar za sve, a vjerojatno je riječ i o drukčijim oblicima MS-a. S druge strane imamo 75 posto sudionika studije sa stvarno značajnim promjenama.“

Multipla skleroza je kronična neurološka bolest središnjeg živčanog sustava, tretira se kao autoimuna bolest, a može uzrokovati probleme s ravnotežom i vrtoglavice, teškoće u izgovoru i gutanju, upalu vidnog živca, motoričku slabost i probleme s hodanjem, grčeve, drhtanje, bolove, kroničnu slabost i umor, oštećenje osjeta, centralne neurološke ispade, urgentne inkontinencije, iritativne simptome i druge pojave. Simptomi MS-a najčešće se javljaju u dobi između 20 i 45 godina, a dvostruko je češća u žena negoli u muškaraca. Ovisno o vrsti multiple skleroze, bolest se može povući, ali samo privremeno do pojave novih simptoma i napada. Nakon postupka angioplastike, profesor Paolo Zamboni tvrdi da je u 75 posto slučajeva došlo do znatno poboljšane kvalitete života oboljelih.

„Ono što se uvijek događa, izuzev u malom postotku bolesnika kod kojih nema nikakve reakcije, je poboljšanje kvalitete života, dakle, manje umora, bolja radna memorija, bistriji su, manje depresivni, imaju bolji san, jer mnogi pacijenti imaju napade nesanice, što dodatno povećava umor, i te su promjene konstante. Druge promjene ovise o stadiju bolesti. Ljudima koji su mogli hodati stanje se dodatno poboljšalo, ali nismo imali slučaj da je netko ustao iz invalidskih kolica, dakle, nema čuda. Kod takvih pacijenata bolest je već otišla predaleko i napravila preveliku štetu. No, ljudi u ranom stadiju bolesti zaista se osjećaju odlično jer većina nema nove napade koji su grozni jer odjednom, iako ste mislili da ste zdravi, imate gubitak vida, ravnoteže, motornih funkcija ili kombinaciju svega toga. Mi imamo slučaj da se kod nekih pacijenata novi napad nije ponovio već tri godine. Do kraja godine planiramo započeti novu studiju u kojoj ćemo od dvije grupe pacijenata jednu liječiti samo s lijekovima, a drugu s lijekovima i angioplastikom, s tim da pacijenti neće znati u koju točno grupu spadaju. To bi moralo ušutkati kritike koje naše rezultate pripisuju placebo efektu“, kaže profesor Paolo Zamboni. Iako vaskularni specijalist, multiplu sklerozu počeo je istraživati iz osobnih razloga.

Naime, prije nekoliko godina dobio je prve simptome svoje današnje bolesti, multifokalne motorne neuropatije, vrlo rijetke bolesti koja se očituje slabljenjem mišića ekstremiteta, najčešće ruku i nogu. Iako se s tom bolesti može živjeti, prve dijagnoze prognozirale su da boluje od amiotrofične lateralne skleroze odnosno ALS-a, koji u većini slučajeva nakon tri do pet godina završava smrću. Nedugo nakon toga njegova je supruga dobila prve simptome multiple skleroze, što je u njihovoj obitelji bio dodatan šok. „U tom trenutku razmišljao sam što će biti s našom jedinom kćeri jer su joj oba roditelja oboljela od tako teških bolesti. Smatrao sam da moram nešto napraviti i počeo sam istraživati multiplu sklerozu. Kad sam počeo proučavati tu bolest, počeo sam od stare literature jer je recentna literatura bila virtualna medicina, tisuće i tisuće papira, od eksperimenata s miševima do imunosistema, a ja sam trebao histologiju bolesti, znati metode. Tako sam se okrenuo staroj literaturi i u toj detektivskoj priči u koju sam se upustio našao sam elemente koji su me vodili tome da postanem svjestan da će moje znanje iz vaskularne kirurgije biti korisno za moju ženu, tako da se ispostavilo da sam samo razvio ono što, kao jedan od pet ili deset najboljih stručnjaka za venske bolesti u svijetu, najbolje znam“, ispričao je Paolo Zamboni.

Prva faza njegova istraživanja trajala je oko tri godine, a proučavajući staru literaturu naišao je na liniju istraživanja koja je bila napuštena početkom 70-ih. „Vjerojatno su ta istraživanja napuštena zbog manjka tehnologije u to vrijeme kao i manjka ljudi u neurološkoj zajednici sa znanjem o funkciji i hemodinamici vena. Bio sam jako znatiželjan da otkrijem zbog čega je tako obećavajuća linija istraživanja napuštena bez objašnjenja i našao sam da sam u savršenoj poziciji da dam svoj doprinos kao stručnjak na području venske hemodinamike i promjena u funkciji vena. Povezao sam sve što je bilo napisano o tome u tri glavna dokumenta. Jedan je bio od profesora Putmana iz Bostona netom prije 2. svjetskog rata, on je izveo eksperimentalnu studiju s legacijom cerebralnih vena i našao je da su devet mjeseci od legacije, psi na kojima je radio eksperiment, razvili lezije vrlo slične onima kod multiple skleroze. Drugi važan dokument bio je od jednog također vrlo poznatog neurologa iz Danske koji je u postmortalnim studija ma našao da razvoj plaka multiple skleroze slijedi put posve suprotan od normalnog protoka krvi u venama. Treći važan dokument bilo je istraživanje patologa Adamsa iz Londona, on je u svojoj karijeri imao mogućnost promatrati mozak ljudi oboljelih od MS-a koji su umrli od drugih uzroka poput prometnih nesreća i slično. Našao je histologiju ranih lezija koja mi je bila vrlo važna jer je bila potpuno jednaka onome što inače promatram kad je u pitanju histologija kod kronične venske insufijencije drugih dijelova tijela.

Zapanjen ovim važnim otkrićem, počeo sam samostalno proučavati neke postmortalne studije da bih razumio koja je normalna venska funkcija mozga jer to nije bilo puno istraživano, zapravo je bilo posve zapostavljeno kao argument u neurologiji, nije se smatrao vrlo važnim. Kako nisam našao važan dokument, već samo nekoliko stvari, počevši od toga, kreirao sam parametre za normalnu vensku funkciju putem neivanzivnog doppler snimanja i tada sam počeo studiju komparacije između pacijenata s MS-om i zdravih ljudi. Našao sam nevjerojatne razlike. Ali ono što mi je bilo vrlo važno, razlike su navodile da je venska blokada izvan mozga jako daleko od područja koje se normalno proučava kod multiple skleroze. Potom sam od etičkog odbora tražio da to prouči i zatražio dopuštenje za studiju. Formalnu studiju započeo sam 2007. i bilo je jako interesantno što sam Roberta Živadinova upoznao u Buffalu baš dok sam čekao konačne rezultate kako bih bio potpuno siguran da poboljšanja koja sam uočio kod pacijenata nisu samo placebo efekt. U to vrijeme smo počeli zajedno raditi, a što je jako važno, odlično smo se nadopunjavali jer je on razvio fantastičan sistem za neurosnimke. Pokušali smo povezati podatke s onim što se događa u venama izvan mozga i vidjeti koje su implikacije toga u mozgu“, objasnio je Paolo Zamboni. Profesor Robert Živadinov, s kojim smo telefonski razgovarali uoči njegova dolaska na predavanje u Hrvatsku, ispričao je da su se on i profesor Paolo Zamboni upoznali krajem 2007. preko zajedničke pacijentice, a onda ga je on u veljači 2008. pozvao da održi predavanje na institutu u Buffalu gdje je predstavio svoje prve podatke o kroničnoj cerebrospinalnoj venskoj insuficijenciji ili CCSVI-ju koji su kasnije bili objavljeni u Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry (Časopisu za neurologiju, neurokirurgiju i psihijatriju).

„Bili smo tada sigurno šokirani i skeptični kao i svi ostali danas, međutim, nakon nekoliko mjeseci dogovaranja na jednom ručku u ljeto 2008. u Opatiji, odlučili smo da ćemo početi suradnju i dogovorili dvije zajedničke studije. Prva studija koja je publicirana u Functional Neurology je dokazala da cerebrospinalna tekućina ili u prijevodu likvor ne otječe iz mozga prema periferiji normalno jer ukoliko je drenaža venoznog sistema promijenjena, to bi sigurno moglo utjecati i na drenažu likvora iz mozga prema periferiji. Još jedan važan rad koji smo publicirali bio je nedavno prezentiran na Američkoj akademiji neurologa i publiciran je u International Angiology, a to je rad koji je dokazao da postoji značajna povezanost između prisustva CCSVI-ja i količine željeza u mozgu. Dakle, jedna od najvažnijih Zambonijevih teorija je da ako se venska krv ne drenira dobro iz mozga prema periferiji, to će dovesti do povrata venske krvi ili ‘refluxa’ koji može dovesti do kroničnog odlaganja željeza u mozgu. Treći studij je bio rad koji je profesor Zamboni prezentirao na Američkoj akademiji neurologa, taj rad još nije objavljen, a u njemu je dokazano da bolesnici koji imaju više stenoza u vratu, što se tiče njihovih vratnih vena, imaju značajnu hipoperfuziju mozga, jedan od poremećaja koji je već dokazan u multiploj sklerozi, a znači slabiju oksigenaciju mozga, ili poremećaj prijelaza između arterijske i venske krvi koji je nefunkcionalan“, objasnio je profesor Robert Živadinov. S doktorom Zambonijem napravio je i studiju pod nazivom Endovaskularno liječenje kod multiple skleroze, u kojem je polovica bolesnika operirana angioplastikom na početku studije, a druga polovica sa šest mjeseci zakašnjena, i rezultati te studije će tek biti objavljeni na najvećem svjetskom kongresu multiple skleroze ECTRIMS/RIMS 2010. u Švedskoj. U međuvremenu je Robert Živadinov već proveo i samostalnu studiju Kombinirani transkranijalni i ektrakranijalni venski doppler, na primjeru 1700 subjekata, 1100 bolesnika s MS-om i 600 kontrolnih slučajeva.

Njegov primarni interes trenutačno je usmjeren dijagnozi poremećaja kronične cerebrospinalne venske insuficijencije kako bi otkrio je li taj poremećaj prisutan u svih ili u samo nekih bolesnika s multiplom sklerozom. Prva faza te studije uključila je 500 sudionika i ustanovljeno je da je 62,6 posto bolesnika s multiplom sklerozom ima CCSVI te čak 90 posto onih u uznapredovaloj fazi. Ti rezultati su nedavno prezentirani na Američkoj akademiji neurologa. U tom studiju otprilike 25 posto normalnih kontrolnih slučajeva je prezentiralo CCSVI. „Ako nađemo da je taj poremećaj prisutan i u normalnim kontrolnim slučajevima i u bolesnika s drugim bolestima, treba znati što to znači za njih, dakle, da li je taj poremećaj specifičan samo za multiplu sklerozu ili otvaramo mnogo veću stranicu znanosti, a ta stranica znanosti je razumijevanje funkcije venoznog sistema mozga koja nikad u prošlosti nije bila istraživana. A ona može biti stvarno jedan vrlo važan element u dijagnostici neuroloških autoimunih i neurodegenerativnih bolesti. Dakle, moj cilj je dokazati koja je najbolja metoda za dijagnosticiranje venske insuficijencije i koliko je i zašto ta frekvencija veća u bolesnika s multiplom sklerozom nego u drugih populacija koje smo mi istraživali. Zatim, ako je CCSVI prisutan u bolesnika s težim oblikom multiple skleroze, treba shvatiti pridonosi li taj fenomen pogoršanju bolesti ili je samo jedan epifenomenon te bolesti. U tom smislu ja istražujem kolerate CCSVI-ja s magnetskom rezonancijom, kliničkim promjenama, genetikom itd. Dakle, bitno je shvatiti, ako imate CCSVI, znači li to da će vaša bolest napredovati, znači li da trebate liječenje, to je sljedeća faza koja sigurno zahtijeva istraživanje“, kaže Robert Živadinov.

On ističe da on i profesor Zamboni podržavaju samo dobro dizajnirane sigurne pilot studije koje će istraživati nerizične metode koje mogu pomoći pacijentima. Smatra da će nakon toga doći vrijeme da se sretnu znanstvenici i naprave veliku studiju s tisuću bolesnika gdje će se vidjeti da li ta metoda pomaže ili ne pomaže u toku multiple skleroze. No, posebno je naglasio da bolesnici trebaju ostati na svojoj standardnoj terapiji jer su terapije koje se primjenjuju u multiploj sklerozi istraživane u placebo kontrolnim slijepim studijama i dokazano je da pomažu bolesnicima. „Dakle, nema nikakvog razloga prestati s terapijom multiple skleroze. Ja sam definitivno protiv upotrebe endovaskularne terapije izvan kliničkih studija, odnosno da pacijenti idu po svijetu i traže tko će ih operirati, i da ta osoba nema niti odobrenje etičkog odbora bilo koje bolnice ili univerziteta da se to može raditi. To donosi veliki rizik za pacijente“, rekao je Živadinov i objasnio da su se nakon Zambonijeva otkrića i njihovih zajedničkih radova pojavili vaskularni kirurzi koji su samoinicijativno oboljelima od multiple skleroze počeli ugrađivati stentove, odnosno proširivati im vratne žile. „Mi smo otvoreno protiv primjene stentova jer smatramo da stentovi nisu razvijeni za ovaj problem i proći će dosta vremena da stentovi budu prilagođeni, da bi bili primjenjivani za ovaj poremećaj. Vaskularni kirurzi u Kuvajtu, Indiji, Poljskoj, Irskoj, Njemačkoj, Engleskoj, Americi, Kanadi, Bugarskoj, u mnogo zemalja svijeta, već operiraju bolesnike i ja sam protiv takvog razvitka jer smatram da time nećemo doznati da li to pomaže ili ne pomaže pacijentima, a definitvno se može povećati rizik. Mi smo na predavanju na Američkoj akademiji neurologa rekli da, iako se to već događa, mora postojati registar tih operacija, mora se voditi evidencija tko se operirao, što se operiralo, da li je pacijent umro ili je operacija dobro prošla.

Trenutačno vlada totalna anarhija. Morate shvatiti da je to jedan ogroman sukob u literaturi i u javnosti između vaskularnih kirurga i neurologa. Profesor Zamboni je vaskularni kirurg, a ja sam neurolog. Mi smatramo da treba kreirati tim ljudi koji će raditi zajedno, a to moraju biti radiolog, neurolog, vaskularni kirurg i tako dalje, a na kraju pacijent s multiplom sklerozom mora ostati u domeni neurologa jer to je neurološka bolest, nije vaskularna bolest, barem ne po onome što znamo i po svim simptomima te bolesti. Kao što vidite, mnogo je strana ovog istraživanja, ali vrlo je važno u ovoj fazi, i zato sam ja i prihvatio poziv iz Rijeke, da se bolesnici ne negiraju i da im se ne kaže da to nije važno, da to nema nikakve veze. Mi moramo poštivati njihove potrebe i njihova prava i zato smatram da razvitak CCSVI-ja mora biti balansiran između rigoroznog istraživanja koje će se nastaviti na tom planu, ali isto tako i poštivanja prava i potreba pacijenata, a to znači prava da doznaju što se događa i da oni koji žele prisustvovati studijama to naprave“, istaknuo je Robert Živadinov. On je već pokrenuo inicijativu kod američkog Nacionalnog društva za multiplu sklerozu da se osnuje etički odbor koji će razmatrati sva istraživanja vezana uz CCSVI u Americi. Jer, kako je objasnio, postoji veliki konflikt između pacijenata, s jedne strane, koji se nadaju da će jednom operacijom riješiti problem multiple skleroze pa žele da se što prije počne operirati, i s druge strane, neurologa koji smatraju da se to ne može.

Profesor Živadinov razumije pacijente budući da postojeći lijekovi za multiplu sklerozu ne mogu posve zaustaviti progresiju bolesti, ali shvaća i poziciju kolega neurologa: „U jednoj bolesti koja se već 50 godina tretira, istražuje i razvija kao autoimuna bolest središnjeg živčanog sustava, teško je povjerovati da može biti vaskularna bolest venoznog sustava. I sada, normalno je da preko noći radovi profesora Zambonija, naši radovi i radovi drugih znanstvenika koji će doći i koji dolaze ne mogu revolucionarno promijeniti takvo jedno istraživanje koje je bazirano na godinama otkrića. Ali, ja smatram da će ovo otkriće profesora Zambonija u svakom slučaju pridonijeti da se puno više istražuje između prisustva autoimunih bolesti i vaskularnih promjena venoznog sistema ne samo u središnjem živčanom sustavu nego i na periferiji, dakle drugih bolesti kao što može biti Crohnova bolest. A što se tiče neurologa, smatram da se trebaju bolje informirati, mi mislimo da je u svakom slučaju vrijedno istraživati CCSVI. Normalno, ja puno više znam o CCSVI-ju no što vam u ovom trenutku mogu reći, ali i smatram da pacijenti imaju pravo znati što se događa. Situacija sa CCSVI-jom je trenutačno jedna od najvažnijih stvari koja se događa u neurologiji. A u povijesti multiple skleroze nikada nije bilo takvo zanimanje pacijenata za jedan novi, revolucionarni vid istraživanja kao što je ovaj.“

Na Rebru se snima CCSVI i čekaju nove studije

■ Profesorica Vesna Brinar, vodeća hrvatska neurologinja s KBC-a Zagreb, kaže da u Hrvatskoj ima oko četiri tisuće bolesnika s multiplom sklerozom. Iako se i kod nas pažljivo prate studije CCSVI-ja, a prije mjesec dana na Rebru su počela redovita snimanja venskog protoka dopplerom kod oboljelih od MS-a, ona kaže da je znanstvena javnost još uvijek vrlo suzdržana jer se čekaju rezultati novih kliničkih studija.
■ “I na Rebru smo imali bolesnike koji su imali posve uredan nalaz i one koji su imali suženje u veni Azygos. No, tek ako novi rezultati pokažu da je to doista uzrok multiple skleroze onda će za godinu dana svi moći biti podvrgnuti zahvatu. No, u posljednje vrijeme optimizam je nekako spao jer se pokazalo da od izvještaja o gotovo stopostotnom broju bolesnika s multiplom sklerozom koji su pokazali suženje vena, kako je opisao profesor Zamboni, taj je broj sada pao na 62 posto, a to je bilo prikazano i na Američkoj akademiji u Torontu, najvažnijem svjetskom neurološkom kongresu. I tamo su iznesene brojne sumnje u djelotvornost Zambonijeve metode jer ima puno bolesnika s teškim oblikom multiple skleroze koji imaju potpuno uredan venski nalaz, tako da je upitno je li vensko suženje rezultat bolesti kod tih bolesnika ili je to zaista kod nekih i uzrok bolesti. No, za godinu dana, kada završi studija koja je učinjena u Buffalu, bit ćemo svi pametniji.”
■ U međuvremenu se pacijenti s multiplom sklerozom mogu javiti na broj referentnog centra 01-2421-846 gdje će dobiti termin za ultrazvučnu dijagnostiku kod docenta Branka Malojčića. Snimanja se počinju raditi i u KB Sestre milosrdnice kod profesorice Vide Demarin, a njihov broj je 0800 77 89. Profesorica Vesna Brinar kaže da se u Hrvatskoj još ne izvodi angioplastika jer taj postupak još nema odobrenje Ministarstva ni Liječničke komore budući da još nema dokaza da je posve djelotvoran. Kod bolesnika s multiplom sklerozom najvažnije je, upozorava Vesna Brinar, rano dijagnosticiranje bolesti:
■ “To je bolest koja ima dvije faze, u prvoj fazi je upalna i tad je potencijalno reverzibilna te ako u toj fazi započnete liječenje, možete zaustaviti ili ublažiti njezin pravi razvoj, a ponekad ga tako zakočiti da bolesnik nema nikakvih većih teškoća tijekom cijelog života. No, kad se bolest otkrije kasno, onda su mogućnosti liječenja značajno manje jer kada bolesnik dođe u fazu kad je već počela neurodegeneracija, na nju ne možete utjecati.” Dodatan problem je što, čak i kad se bolest dijagnosticira, prema kriterijima HZZO-a pacijenti imaju pravo na lijekove tek godinu dana nakon postavljanja dijagnoze i to samo ako su imali tri relapsa, odnosno napada. Imunomodulacijsko liječenje multiple skleroze koje predstavlja prvu liniju terapije stoji oko 7 tisuća kuna mjesečno, s tim da na listi HZZO-a još nema svih lijekova koji se koriste u liječenju multiple skleroze.